ZLY28 adalah perencat kuat dan selektif MTH1

Sebagai sasaran untuk terapi kanser, MTH1 telah menarik perhatian yang luar biasa kerana peranannya yang kritikal dalam mengekalkan kestabilan genom sel kanser. MTH1, juga dikenali sebagai NUDT1, ialah hidrolase yang memangkinkan pembelahan nukleotida purin teroksida, dengan itu menghalang pengumpulannya dan penggabungan seterusnya ke dalam DNA semasa replikasi. Sel-sel kanser bergantung pada MTH1 untuk terus hidup kerana kadar proliferatifnya yang tinggi menghasilkan jumlah spesies oksigen reaktif (ROS) yang tinggi, yang boleh menyebabkan kerosakan DNA. Dengan menyekat aktiviti MTH1, sel-sel kanser menjadi terdedah kepada tekanan oksidatif dan akhirnya mati.

ZLY28 ialah perencat kuat dan terpilih MTH1 yang ditemui oleh pasukan saintis China pada 2018. ZLY28 mengikat tapak aktif MTH1 dan menghalangnya daripada menghidrolisis nukleotida purin teroksida. Eksperimen in vitro dan in vivo, ZLY28 telah menunjukkan aktiviti antitumor yang ketara terhadap pelbagai garisan sel kanser tanpa menyebabkan ketoksikan yang ketara kepada sel normal. Tambahan pula, ZLY28 telah menunjukkan sinergi dengan beberapa agen kemoterapi, termasuk cisplatin, 5-fluorouracil dan doxorubicin.

Sejak penemuannya, ZLY28 telah menjadi subjek penyelidikan yang sengit, dan beberapa kajian praklinikal telah mengesahkan potensinya sebagai agen terapeutik kanser. Sebagai contoh, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa ZLY28 boleh menyedarkan sel-sel kanser paru-paru bukan sel kecil kepada terapi radiasi, yang membawa kepada kawalan tumor yang lebih baik dan kelangsungan hidup yang berpanjangan dalam model tetikus. Satu lagi kajian mendapati bahawa ZLY28 boleh mempotensiasikan keberkesanan imunoterapi dengan meningkatkan aktiviti sel T terhadap sel kanser. Penemuan ini mencadangkan bahawa ZLY28 boleh digunakan dalam kombinasi dengan modaliti rawatan lain untuk meningkatkan hasil kanser.

Kesimpulannya, ZLY28 adalah perencat MTH1 yang menjanjikan yang telah menunjukkan aktiviti antitumor yang ketara dan berpotensi untuk kesan sinergistik dalam kombinasi dengan terapi lain. Penyelidikan lanjut diperlukan untuk menilai keselamatan dan keberkesanannya pada manusia dan untuk meneroka penggunaan optimumnya untuk jenis dan peringkat kanser yang berbeza.

Rujukan:

1. Liu et al. (2018). Perencatan selektif hidrolase nudix NUDT1 manusia oleh perencat molekul kecil. Jurnal Kimia Perubatan, 61(2), 480-488.

2. Xu et al. (2019). ZLY28 bersinergi dengan cisplatin dalam mendorong apoptosis dan menyekat percambahan sel kanser paru-paru bukan sel kecil manusia. Pengurusan dan Penyelidikan Kanser, 11, 7443-7451.

3. Zhang et al. (2020). ZLY28 meningkatkan imuniti antitumor pengantara-sel T dengan memodulasi tekanan oksidatif pengantara MTH1-. OnkoImunologi, 9(1), 1747687.