Cudetaxestat (BLD-0409) No. CAS:1782070-21-6 ubat yang menjanjikan yang menawarkan potensi besar dalam memerangi IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) ialah molekul kecil lisan yang menyasarkan enzim autotaxin (ATX) dengan perencatan bukan persaingan. ATX ialah enzim yang dirembeskan yang menghasilkan kebanyakan asid lysophosphatidic (LPA). Peningkatan aktiviti ATX dan pengeluaran LPA yang berlebihan menyebabkan pelbagai fenomena patofisiologi buruk termasuk pengaktifan myofibroblast. Myofibroblas yang diaktifkan merembeskan protein matriks ekstraselular yang terkumpul menjadi lesi fibrotik. Dalam kajian praklinikal, cudetaxestat menunjukkan aktiviti anti-fibrotik langsung dan membezakan ciri-ciri biokimia.

Cudetaxestat bukanlah substrat mahupun perencat P-gp pada kepekatan fisiologi yang berkaitan. Tiada perubahan ketara dalam kepekatan plasma nintedanib diperhatikan apabila cudetaxestat ditadbir bersama dalam tikus.

Cudetaxestat ialah perencat P-gp yang lemah apabila sama ada quinidine atau nintedanib digunakan sebagai substrat. Cudetaxestat tidak mengubah pendedahan nintedanib dengan ketara apabila dos bersama dalam vivo pada tikus.

Pengenalan: Cudetaxestat ialah perencat molekul kecil yang berbeza dan tidak kompetitif bagi autotaksin yang dibangunkan sebagai rawatan oral harian untuk fibrosis pulmonari idiopatik (IPF), penyakit paru-paru sklerosis-interstitial sistemik (SSc-ILD) dan penyakit fibrotik lain.
Kaedah: Bateri ujian biokimia in vitro dan ex vivo praklinikal, bersama-sama dengan kajian farmakokinetik (PK) dan farmakologi (model bleomycin tikus), pada mulanya dijalankan untuk menilai potensi dan aktiviti cudetaxestat. Kajian Empat Fasa 1 dengan sukarelawan sihat (N=216) kemudiannya diselesaikan untuk menilai keselamatan/toleransi bersama-sama dengan aktiviti PK dan farmakodinamik (PD). Ini termasuk kajian SAD/MAD dua kali buta, terkawal plasebo [NCT04146805]; kajian bioavailabiliti relatif [NCT04814472]; kajian interaksi substrat CYP [NCT04814498]; dan interaksi ubat-ubat (DDI) dengan terapi standard penjagaan (SOC) yang diluluskan (nintedanib atau pirfenidone) untuk IPF [NCT04939467]. Keputusan: Cudetaxestat mengekalkan potensi terhadap sasarannya secara in vitro tanpa mengira kepekatan substrat. Ia menunjukkan aktiviti anti-fibrotik yang ketara dalam pelbagai model praklinikal in vivo. Tahap LPA plasma (C18:2) diukur dalam kajian SAD/MAD dan peningkatan dos menghasilkan pengurangan LPA yang lebih mampan merentas 24-selang dos jam. Apabila dos serentak dengan nintedanib atau pirfenidone, jumlah pendedahan untuk setiap terapeutik SOC ini tidak berubah dengan ketara. Tiada kejadian advers serius (SAE) berkaitan dadah dalam mana-mana empat ujian manusia Fasa 1.

Kesimpulan: Cudetaxestat ialah perencat autotaksin tidak kompetitif (allosterik) kelas pertama yang berpotensi dengan aktiviti antifibrotik praklinikal yang teguh dan korelasi PK/PD yang baik dalam ujian klinikal Fasa 1. Badan data ini menyediakan rasional dos untuk pembangunan klinikal Cudetaxestat Fasa 2 dalam IPF dengan atau tanpa SOC.